Human Papilloma Virus (HPV) aşısı yaptıralım mı?

Doç.Dr. Selçuk Mıstık
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi
Aile Hekimliği Anabilim Dalı

Otuz üç yaşındaki A. F. periyodik sağlık muayenesi sırasında iki ay sonra evleneceğini söyleyip, yeni çıkan rahim kanseri aşısından yaptırmasının gerekli olup olmadığını soruyor. Başka bir birey de altmış yaşında F. D. ‘Rahim kanseri için aşı yaptırayım mı?’ diyor.
HPV aşısı yeni uygulamalardan birisidir. Hastalarımıza bu konuda yapılan randomize kontrollü çalışmalar doğrultusunda bilgi aktarmak kanıta dayalı tıp açısından en doğru yaklaşım olacaktır.
İlk önce konunun tarihsel gelişimini inceleyelim. Literatürde bilgiye 1980’li yıllardan başlamak üzere ulaşabiliyoruz. Dünya Sağlık Örgütü’nün 1987 yılında çıkan bülteninde servikal kanserin kadınlarda en sık görülen ikinci kanser olduğu ve araştırmaların HPV enfeksiyonunun servikal kansere neden olduğunu gösterdiği belirtilmiştir (1). Bu bültende ayrıca araştırmacılardan hümoral bağışıklığın HPV enfeksiyonuna karşı koruyucu olup olmadığını belirlemeleri istenmiş ve eğer koruyorsa saflaştırılmış yapısal proteinleri kullanan bir aşının süratle geliştirilip onaylanması gerektiği belirtilmiştir.
Aynı yıl çıkan başka bir yayında da HPV enfeksiyonunun maligniteye dönüşümde muhtemelen tek başına yeterli olmayacağı, ancak aşılama programları ile HPV enfeksiyonunun önlenmesinin önemli bir risk etkenini ortadan kaldıracağı belirtilmiştir (2)
Öte yandan HPV’nin kadınlarda dünya çapında kansere bağlı ölümlerin %20’si ile ilişkili olduğunun tahmin edildiği bildirilmiştir (3).
1995 yılında farelerde HPV’ye karşı hümoral yanıt oluşumu bildiriliyor (4). 1995 yılında servikal kanser oluşumunda rol alabilecek etiyolojik etkenlerin belirlenmesi için birçok epidemiyolojik çalışma yapıldığı ve cinsel davranış, parite, diyet, sigara kullanımı ve diğer hastalıklar ( cinsel yolla bulaşan hastalıklar da dahil) ve immunogenetik karakterin servikal kanser gelişimine katkıda bulunabileceği ve bunların birbirlerinden bağımsız ya da HPV ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. HPV aşısının pratik kullanımından önce servikal kanserin yükünün azaltılması için diğer etiyolojik etkenlerle olan maruziyetin azaltılması ve taramanın arttırılması gibi stratejilerin daha pratik olabileceği bildirilmiştir (5).Bir meta analizde de HPV enfeksiyonuna karşı aşılanmanın servikal displazi ve karsinomu insidansını dünya çapında, özellikle de gelişmekte olan ülkelerde azaltmada önemli olabileceği belirtilmiştir (6).
1996 yılında ilk kez ileri evre servikal karsinoma olan 8 hastada HPV aşısının faz I/II çalışması yapılmıştır. Tek doz aşılama yapılmış olup üç hastada oluşan antikorlar aşılanmaya bağlanmıştır. Bu üç hastadan sadece birinde tedaviye yardımcı olan HPV’ye özgü sitotoksik T lenfosit bulunmuştur. Bu çalışmanın sonucunda servikal kanserin immunoterapisi için ileri çalışma yapılmasının gerekliliği bildirilmiştir (6).
2000 yılında ABD’de HPV aşısı hakkında yapılan bir ankette aşı yapılma durumunu etkileyen etkenler hekim tarafından önerilmesi, aşının etkinliği ve maliyet olarak bulunmuştur (7).
Başka bir makalede aşı geliştirilmesindeki stratejilerin 1) HPV enfeksiyonuna karşı proflaksi, 2) Tedavi amaçlı aşılarla tümörün kontrolü hatta hastalığın kürü olarak belirtilmiştir (8).
2003 yılında yapılan bir çalışmada HPV aşılamasının tarama ile birlikte yapılması durumunda maliyet-etkin olduğu, ancak aşılanma için en uygun yaşın belirlenmesinin araştırmaların ana önceliğini oluşturması gerektiği bildirilmiştir (9).
Aşıların ilk kez sağlıklı kadınlar üzerinde uygulandığı bir randomize kontrollü çalışmada iki ayrı aşı tipi karşılaştırılmış ve 36 ayın sonunda HPV 11’e karşı %96.8, HPV 16’ya karşı ise %93.5 antikor bulunduğu tespit edilmiştir (10).
2004 yılında 15-25 yaş arasında 1113 kadında plasebo kullanılarak yapılan randomize kontrollü çalışmada aşı etkinliğinin HPV-16 ve HPV-18 ile yeni enfeksiyonda %96.1, persistan enfeksiyonda ise %100 olduğu bildirilmiş ve bu enfeksiyonlara karşı aşılanmanın servikal kanser insidansını azaltacağı bildirilmiştir (11).
2005 yılında çıkan bir yayında HPV aşılarının faz III çalışmalarının yapıldığı belirtilmiştir (12).
ABD’de Aile Hekimleri ile yapılan bir çalışmada hastalarına HPV aşısı yapılması hakkında görüşleri alınmıştır. Kadın olmanın, HPV hakkında bilgi sahibi olmanın ve aşılanma ile ilgili tutumların Aile Hekimlerinin HPV aşılarını önerme niyeti ile bağımsız olarak ilişkili olduğu tespit edilmiştir (13).
Yukarıda bahsedilen çalışmaların sonrasında ABD’de 2006 yılının Haziran ayında HPV 6, 11, 16 ve 18’e karşı aşının kızlarda ve genç kadınlarda (9-26 yaş) kullanımı için onay veriliyor (14, 15).
Cochrane kütüphanesinden randomize kontrollü çalışmalar
1. 16-23 yaş arasında 2392 genç kadına üç doz HPV 16 aşısı ya da plasebo verilmiş. Persistan HPV 16 enfeksiyonu plasebo grubunda %3.8, aşılanan grupta ise %0 olarak bulunmuş. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş. Aşılanma ile HPV 16 negatif olan kadınlarda hem HPV 16 enfeksiyonu hem de servikal intraepitelyal neoplazinin insidansının azaldığı belirtilmiş (16).
2. Aday olan HPV virüs benzeri partikül aşısının (tip 6 ve 16) B ve T hücre yanıtlarını indüklediği tespit edilmiş (17).
3. Kırk kadına HPV 18 L1 virus benzeri partikül aşısı ya da plasebo verilmiş. Aşı grubunda oluşan antikor titreleri bu enfeksiyonu geçiren kadınlara göre 60 kat daha fazla bulunmuş. İleri çalışma yapılması gerektiği belirtilmiş (18).
4. Onbir aşı ve 5 plasebodan oluşan çalışma grubunda HPV 16 ile aşılanmanın diğer HPV tiplerine ve özellikle de HPV 31’e karşı yanıt oluşturduğu belirlenmiş. Bu da T hücre epitoplarının korunmasının mevcudiyetini düşündürmektedir denilmiş (19).
5. CİN III’lü 5 hastada HPV 16 E7 aşılanmasına toleransın tespiti için aşılama yapılmış. Aşılanmanın HPV ile enfekte servikslerde açık bir immun histolojik reaksiyon oluşturduğu görülmüş (20).
6. HPV 16 ile aşılanan çalışma grubunda HPV 16 enfeksiyonu %0 oluşurken plasebo grubunda HPV enfeksiyonu %5 olarak bulunmuş (21).
7. 15-25 yaş arası 1113 kadına aşı ya da plasebo yapılmış. Aşı enfeksiyona karşı (HPV16/18) %96.1, persistan enfeksiyona karşı ise %100 etkin bulunmuş. Aşılanmanın servikal kanser insidansını azaltacağı belirtilmiş (11).
8. 16-23 yaş arasındaki kadınlar 750’si plasebo grubuna alınmış, 755’ine de HPV 16 aşısı yapılmış. Aşının yapıldıktan sonra en az 3.5 yıl HPV 16 enfeksiyonu ve HPV 16 ile ilişkili CİN 2-3’e karşı etkili olduğu ve aşının servikal kanser riskini azaltacağı belirtilmiş (22).
9. Kırk gönüllüde yapılan HPV 16 aşılanması sonrasında Ig G yanıtları elde edilmiş (23).
10. 8-12 yaş arasında çocuğu olan 1600 ebeveyne HPV aşılanması hakkında anket uygulanmış. Bir gruba HPV hakkında bilgi verilmiş. Bilgi açısından bu grupta fark olmakla birlikte aşının kabul edilmesi açısından iki grup arasında fark bulunmamış. Tutum ve yaşam beklentilerinin aşının kabulünde daha etkili olduğu belirtilmiş (24).
11. 16-23 yaş arasında 552 kadında yapılan çalışmada HPV 6/11/16/18 aşısı ve plasebo grubu mevcutmuş. 0, 2 ve 6. aylarda aşılama yapılmış. Aşılama 5 yıl boyunca HPV 6/11/16/18 enfeksiyonu ve persistan enfeksiyona karşı korunmada etkin olmuş. Bu sürenin adölesan ve genç erişkinlerin aşılanmasını desteklediği ve bu sayede servikal ve genital kanserlerin, prekanseröz displazinin ve genital siğillerin yükünün azalmasının beklendiği bildirilmiştir (25).
12. Dörtyüz seksen bireyde yapılan aşılama çalışmasında HPV aşısının iyi tolore edildiği ve immun yanıtın son dozdan sonra en az 1.5 yıl kaldığı bildirilmiştir (26).
13. Yaşları 16-24 arasında olan 5455 kadına HPV tip 6, 11, 16, ve 18 aşısı (n=2723) ve plasebo (n=2732) uygulanmış. Vulva, vajina, perianal ve servikal hastalık yönünden takip edilmiş. Aşı etkinliği %100 olarak bulunmuş. Kuadrivalan aşının HPV ile ilişkili anogenital hastalıkları önemli derecede azalttığı belirtilmiş (27).
Randomize kontrollü çalışmalardan HPV aşısının oldukça etkin bir aşı olduğunu görmekteyiz.
Başlarken belirttiğimiz vakalara dönecek olursak, her iki bireyin de aşı yapılmasının onaylandığı yaş grubundan (9-26 yaş) büyük olması nedeniyle aşılanmanın önerilmemesi yerinde bir yaklaşım olacaktır.
Sonuç olarak, ülkemizde servikal kanser sıklığı100 000’de 4.5 olarak bildirilmekle birlikte HPV enfeksiyonu sıklığını bilmiyoruz (28, 29). Aşı yeni uygulanmaya başladığından koruyuculuk süresi olarak henüz 5 yıl kadar bir süreden bahsedebiliyoruz. HPV enfeksiyonu önemli bir risk faktörü olmasına rağmen tek risk faktörü değil. Ayrıca HPV aşısı ile oluşturulan bağışıklık servikal kansere neden olabilecek tüm HPV tiplerini kapsamıyor.
HPV insanda onkogenik süreci tetikliyor ve dünyada son derece yaygın, ancak virüs ile

enfekte olan kadında 1 yılda % 70, 2 yılda ise % 90 oranında immün sistem tarafından ortadan

kaldırılır.Virüsün vücuttan eradikasyonu ise tipi ile doğrudan ilişkilidir. Özellikle yüksek

riskli HPV tiplerinde (Tip 16 ve 18) eradikasyon uzun sürmektedir. Hastaların % 10

kadarında persistan enfeksiyon görülür ve bu olgularda invazif servikal kanser gelişmesi 15-

20 yıllık bir süreci kapsamaktadır. Bu nedenle preinvazif lezyonların PAP-smear tarama

programları ile erken dönemde yakalanması son derece önemlidir (28, 30). Aşının maliyeti de

aşı yapılacak bireylerle değerlendirilmesi gereken başka bir konudur. Bireylere HPV’nin

cinsel yolla bulaşan bir hastalık olduğu da anlatılmalıdır. Bireylerle bütün bu bilgileri

kapsayan ayrıntılı bir görüşme yaptıktan sonra istekli olup uygun yaş grubunda olanlara HPV

aşısının yapılması uygun bir yaklaşımdır.



Kaynaklar
1. Genital human papillomavirus infections and cancer: memorandum from a WHO meeting. Bull World Health Organ. 1987;65(6):817-27.
2. Pfister H. Relationship of papillomaviruses to anogenital cancer. Obstet Gynecol Clin North Am. 1987 Jun;14(2):349-61.
3. Lancaster WD, Jenson AB. Human papillomavirus infection and neoplasia. Speculations for the future. Dermatol Clin. 1991 Apr;9(2):371-6.
4. Birley HD. Human papillomaviruses, cervical cancer and the developing world. Ann Trop Med Parasitol. 1995 Oct;89(5):453-63.
5. Hines JF, Ghim S, Schlegel R, Jenson AB. Prospects for a vaccine against human papillomavirus. Obstet Gynecol. 1995 Nov;86(5):860-6.
6. Borysiewicz LK, Fiander A, Nimako M, Man S, Wilkinson GW, Westmoreland D,
Evans AS, Adams M, Stacey SN, Boursnell ME, Rutherford E, Hickling JK, Inglis SC.
A recombinant vaccinia virus encoding human papillomavirus types 16 and 18, E6 and E7 proteins as immunotherapy for cervical cancer. Lancet. 1996 Jun 1;347(9014):1523-7.
7. Zimet GD, Mays RM, Winston Y, Kee R, Dickes J, Su L. Acceptability of human papillomavirus immunization. J Womens Health Gend Based Med. 2000 Jan-Feb;9(1):47-50.
8. Vinatier D, Cosson M, Dufour P. Prophylactic and therapeutic vaccine therapy in papillomavirus infections. Gynecol Obstet Fertil. 2000 May;28(5):370-84.
9. Kulasingam SL, Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA. 2003 Aug 13;290(6):781-9.
10. Fife KH, Wheeler CM, Koutsky LA, Barr E, Brown DR, Schiff MA, Kiviat NB, Jansen KU, Barber H, Smith JF, Tadesse A, Giacoletti K, Smith PR, Suhr G, Johnson DA. Dose-ranging studies of the safety and immunogenicity of human papillomavirus Type 11 and Type 16 virus-like particle candidate vaccines in young healthy women. Vaccine. 2004 Jul 29;22(21-22):2943-52.
11. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, Zahaf T, Innis B, Naud P, De Carvalho NS, Roteli-Martins CM, Teixeira J, Blatter MM, Korn AP, Quint W, Dubin G; GlaxoSmithKline HPV Vaccine Study Group. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet. 2004 Nov 13-19;364(9447):1757-65.
12. Mahdavi A, Monk BJ. Vaccines against human papillomavirus and cervical cancer: promises and challenges. Oncologist. 2005 Aug;10(7):528-38.
13. Riedesel JM, Rosenthal SL, Zimet GD, Bernstein DI, Huang B, Lan D, Kahn JA.
Attitudes about human papillomavirus vaccine among family physicians. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2005 Dec;18(6):391-8.
14. Kjaer SK, Olesen F, Toftager-Larsen K, Sand C, Strauss GI, Hoffmann TU, Ottesen BS. [The first HPV vaccine is now available] Ugeskr Laeger. 2006 Oct 30;168(44):3827-8.
15. Mahoney MC. Protecting our patients from HPV and HPV-related diseases: the role of vaccines. J Fam Pract. 2006 Nov;Suppl:10-7.
16. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, Chiacchierini LM, Jansen KU; Proof of Principle Study Investigators. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med. 2002 Nov 21;347(21):1645-51.
17. Evans TG, Bonnez W, Rose RC, Koenig S, Demeter L, Suzich JA, O'Brien D, Campbell M, White WI, Balsley J, Reichman RC. A Phase 1 study of a recombinant viruslike particle vaccine against human papillomavirus type 11 in healthy adult volunteers. J Infect Dis. 2001 May 15;183(10):1485-93. Epub 2001 Apr 24.
18. Ault KA, Giuliano AR, Edwards RP, Tamms G, Kim LL, Smith JF, Jansen KU, Allende M, Taddeo FJ, Skulsky D, Barr E. A phase I study to evaluate a human papillomavirus (HPV) type 18 L1 VLP vaccine. Vaccine. 2004 Aug 13;22(23-24):3004-7.
19. Pinto LA, Viscidi R, Harro CD, Kemp TJ, García-Piñeres AJ, Trivett M, Demuth F, Lowy DR, Schiller JT, Berzofsky JA, Hildesheim A. Cellular immune responses to HPV-18, -31, and -53 in healthy volunteers immunized with recombinant HPV-16 L1 virus-like particles. Virology. 2006 Sep 30;353(2):451-62. Epub 2006 Jul 24.
20. Simon P, Buxant F, Hallez S, Burny A, Fayt I, Anaf V, Noël JC. Cervical response to vaccination against HPV16 E7 in case of severe dysplasia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003 Aug 15;109(2):219-23.
21. Brown DR, Fife KH, Wheeler CM, Koutsky LA, Lupinacci LM, Railkar R, Suhr G, Barr E, Dicello A, Li W, Smith JF, Tadesse A, Jansen KU. Early assessment of the efficacy of a human papillomavirus type 16 L1 virus-like particle vaccine. Vaccine. 2004 Jul 29;22(21-22):2936-42.
22. Mao C, Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Wiley DJ, Alvarez FB, Bautista OM, Jansen KU, Barr E. Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2006 Jan;107(1):18-27.
23. de Jong A, O'Neill T, Khan AY, Kwappenberg KM, Chisholm SE, Whittle NR, Dobson JA, Jack LC, St Clair Roberts JA, Offringa R, van der Burg SH, Hickling JK. Enhancement of human papillomavirus (HPV) type 16 E6 and E7-specific T-cell immunity in healthy volunteers through vaccination with TA-CIN, an HPV16 L2E7E6 fusion protein vaccine. Vaccine. 2002 Oct 4;20(29-30):3456-64.
24. Dempsey AF, Zimet GD, Davis RL, Koutsky L. Factors that are associated with parental acceptance of human papillomavirus vaccines: a randomized intervention study of written information about HPV. Pediatrics. 2006 May;117(5):1486-93.
25. Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, Olsson SE, Høye J, Steinwall M, Riis-Johannessen G, Andersson-Ellstrom A, Elfgren K, Krogh G, Lehtinen M, Malm C, Tamms GM, Giacoletti K, Lupinacci L, Railkar R, Taddeo FJ, Bryan J, Esser MT, Sings HL, Saah AJ, Barr E. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006 Dec 4;95(11):1459-66. Epub 2006 Nov 21.
26. Poland GA, Jacobson RM, Koutsky LA, Tamms GM, Railkar R, Smith JF, Bryan JT, Cavanaugh PF, Jansen KU, Barr E. Immunogenicity and reactogenicity of a novel vaccine for human papillomavirus 16: a 2-year randomized controlled clinical trial. Mayo Clin Proc. 2005 May;80(5):601-10.
27. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter S, Tang GW, Ferris DG, Steben M, Bryan J, Taddeo FJ, Railkar R, Esser MT, Sings HL, Nelson M, Boslego J, Sattler C, Barr E, Koutsky LA; Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med. 2007 May 10;356(19):1928-43.
28. Akhan SE. Ülkemizde servikal kanser epidemiyolojisi ve HPV serotipleri. ANKEM Derg 2007; (Ek 2): 96-98
29. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM: Globocan 2002 cancer incidence. Mortality and prevalence worldwide, IARC Cancer Base No.5 version 2.0, IARC Press, Lyon(2004).
30. Munger K, Baldwin A, Edwards KM, Hayakawa H, Nguyen CL, Owens M: Mechanisms of human papillomavirus- induced oncogenesis, J Virol 2004;78(21):11451-60.

Yayınlanma: 27.10.2008 | Görüntülenme: 15716
    Yorum Abonelik
    Oyla!
    Etiket Ekle
    Etiket:

    Kullanıcı:
    Parola:
    Yeni Üyelik Parola Hatırlat

    Ana Sayfa | Hakkımızda | İletişim | Kullanım Şartları | Gizlilik Politikası



    radyo dinle aşı takvimi podcast tips blog video blog kongre online dinle peaceful videos music videos blog klip şarkı sözü lyrics videos ilahi ezgi dinle